A tanulmány új utakat nyithat az ALS kábítószerekkel szemben

Az Észak-Karolinai Egyetem Orvostudományi Karának (UNC) kutatói rögzítették a mérgező fehérjetömbök szerkezetét, amelyet fontosnak tartanak az amiotróf laterális szklerózisban (ALS), más néven Lou Gehrig-kórban, halálos neurodegeneratív állapotban.

Az új tanulmány eredményei döntő lépést jelenthetnek a gyógyszerek kifejlesztése felé, hogy megállítsák a csomók kialakulását és gátolják a betegség előrehaladását a kutatók szerint.

Az ALS és más neurodegeneratív betegségek gyógyítása már régóta elkerülte a tudósokat, főleg azért, mert okaik ismeretlenek.

„Az egyik legnagyobb fejtörés az egészségügyben az, hogy miként lehet kezelni a neurodegeneratív betegségeket. Sok daganattól és más állapottól eltérően jelenleg nincs befolyásunk ezen neurodegeneratív betegségek ellen.

"Ez a tanulmány nagy áttörés, mert rávilágít a motoros idegsejtek halálának eredetére, és nagyon fontos lehet a gyógyszer felfedezése szempontjából."

Az ALS-ben szenvedő betegek fokozatos bénulást és korai halált szenvednek a motoros idegsejtek elvesztése miatt, amelyek döntő fontosságúak a mozgás, a beszéd, a nyelés és a légzés szempontjából.

A tanulmány az ALS esetek egy részcsoportjára összpontosít - becslések szerint 1-2% -, amelyek az SOD1 néven ismert fehérje variációival társulnak. Azonban még azoknál a betegeknél is, akiknél SOD1 génjük mutációkat nem mutat, ez a fehérje potenciálisan toxikus csomókat képez.

A kutatók felfedezték, hogy a fehérje háromból álló ideiglenes csomókat képez, amelyeket „trimernek” neveznek, és hogy ezek a csomók képesek elpusztítani a laboratóriumban növesztett motoros neuronszerű sejteket.

"Ez egy fontos lépés, mert senki sem tudta pontosan, hogy milyen toxikus kölcsönhatások állnak a motoros idegsejtek halála mögött az ALS-ben szenvedő betegeknél" - mondta Elizabeth Proctor, Ph.D., a Dokholyan laboratóriumának végzős hallgatója a vizsgálat és a vizsgálat idején. a papír első szerzője.

"Tudva, hogy néznek ki ezek a trimerek, megpróbálhatunk olyan gyógyszereket megtervezni, amelyek megakadályoznák a képződést, vagy elkülöníthetjük őket, mielőtt kárt tehetnének" - mondta. "Nagyon izgatottak vagyunk a lehetőségek miatt."

A kutatók nullázták az SOD1-et, miután a fehérjét befolyásoló genetikai mutációk az 1990-es évek elején kapcsolódtak az ALS-hez. De az idegsejtek elpusztításáért felelős aggregált fehérje pontos formáját nehéz meghatározni, és a mérgezőnek vélt gomolyagok közül sok szinte felbomlik, amint keletkezik, és így rendkívül nehéz tanulmányozni őket - jegyezték meg a kutatók.

"Úgy gondolják, hogy az a rész, ami ennyire mérgezővé teszi őket, az instabilitásuk" - mondta Proctor, aki ma a massachusettsi technológiai intézet posztdoktori kutatója. "Instabil jellege reaktívabbá teszi őket a sejt olyan részeivel, amelyeket nem szabad befolyásolniuk."

Eddig a kutatók nem tudták, hogy néznek ki ezek a röpke csomók, és hogyan befolyásolhatják a sejteket.

A rejtély feltörése érdekében a kutatócsoport a számítási modellezés és az élő sejtekben végzett kísérletek kombinációját alkalmazta.

Proctor két évet töltött egy egyedi algoritmus kidolgozásával, amely meghatározta a trimerek szerkezetét. Ezt a vizsgálati szempontot Dokholyan „kiemelkedő tour de force” -nak nevezte. Leírta, hogy hasonló ahhoz, mint egy fonalgömb szerkezetének feltérképezése, miután kivette a legkülső rétegrészletet, majd kitalálta, hogyan illeszkednek egymáshoz.

Miután a struktúra létrejött, a csapat még több évet töltött azon módszerek kidolgozásával, amelyek tesztelték a trimerek laboratóriumban növesztett motoros idegsejt-szerű sejtekre gyakorolt ​​hatását. Az eredmények egyértelműek voltak: a trimerekbe szorosan megkötött SOD1 fehérjék halálosak voltak a motoros idegsejt-szerű sejtekhez, míg a nem csomósodott SOD1 fehérjék a kutatók szerint nem.

A kutatók azt tervezik, hogy tovább vizsgálják a trimereket összetartó „ragasztót”, hogy megtalálják azokat a gyógyszereket, amelyek szétválaszthatják őket, vagy megakadályozhatják a formálódást.

Ezenkívül ezek a megállapítások segíthetnek megvilágítani más neurodegeneratív betegségeket, mint például az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór - jegyezték meg a kutatók.

"A neurodegeneratív betegségek között sok hasonlóság van" - mondta Dokholyan. "Amit itt találtunk, úgy tűnik, megerősíti azt, ami már ismert az Alzheimer-kórról, és ha többet tudunk kitalálni az itt zajló eseményekről, potenciálisan keretet nyithatunk ahhoz, hogy megértsük más neurodegeneratív betegségek gyökereit."

A Nemzeti Egészségügyi Intézet támogatásaiból finanszírozott tanulmányt 2009 - ben tették közzé A Nemzeti Tudományos Akadémia közleményei.

Forrás: University of North Carolina Health Care