A tudósok olyan speciális molekulát találnak, amely segít az Alzheimer, a Parkinson-kór leküzdésében

A Harvard Medical School kutatói felfedeztek egy molekulát, amely segít az emberi sejteknek megszabadulni az Alzheimer-kórban érintett rosszul összehajtott, elcsúszott fehérjéktől és más neurodegeneratív betegségektől.

Ennek a tanulmánynak messzemenő következményei lehetnek nemcsak a neurodegeneratív betegségek, hanem más rossz fehérjék felhalmozódásával összefüggő betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésére is.

A sejtek folyamatosan létrehozzák és eldobják a fehérjéket, ez a folyamat az új fehérjék létrejöttének sebessége és a sérültek megsemmisülésének sebessége közötti értékes egyensúlytól függ.

A fehérje pusztulása ennek a kifinomult rendszernek a része, és a fehérjéket szemétként jelölik meg azáltal, hogy egy kis, ubiquitin nevű molekulával vannak ellátva.

Az ubiquitin ezekre a jelölt fehérjékre rögzül, gyakran hosszú láncokat alkotva. Ezután a sejt fehérjehulladék-ártalmatlanító rendszere, a proteaszóma felismeri ezeket az ubiquitinezett fehérjéket és lebontja őket.

Ha ez a finomhangolású rendszer meghibásodik, akkor a sérült vagy rosszul összehajtott fehérjék felhalmozódnak a sejtben, és mérgezővé válhatnak. Számos betegség, köztük az Alzheimer, a Parkinson és a Creutzfeldt – Jakob társult a rosszul összehajtott fehérjék eme felhalmozódásával.

A Harvard Medical School kutatói, Daniel Finley, a sejtbiológia professzora és Randall King, a sejtbiológia docense által vezetett kutatócsoport jobban meg akarta érteni, mi okozza a rendszer hibás működését. Tehát bepiszkálták az Usp14 nevű enzimet.

Kutatásuk során a tudósok felfedezték, hogy az Usp14 aktiválva szétbontja az ubiquitin láncot. Ez lelassítja a proteaszóma azon képességét, hogy megszabadítsa a sejtet a rossz fehérjéktől. Amikor ez megtörténik, a sejt gyorsabban hoz létre új fehérjéket, mint hogy megszabaduljon a régiektől, ami torz fehérjék felhalmozódásához vezet.

A kutatók arra törekedtek, hogy megtalálják-e az Usp14-et blokkoló molekulát - egy szelektív inhibitort -, amely lehetővé tenné, hogy a proteoszóma szabadon végezhesse munkáját.

Ennek a szelektív inhibitornak a megtalálásához Byung-Hoon Lee posztdoktori kutató egyedi szűrési folyamatot hozott létre a HMS Kémiai és Sejtbiológiai Intézet-Longwood Screening Facility közreműködésével.

Lee 63 000 vegyületet vizsgált meg, és olyan molekulákat keresett, amelyek csak az Usp14-et gátolták és könnyen behatoltak a sejtbe. A legerősebb jelölt egy kis molekula volt, akit IU1-nek neveztek el.

Egy másik posztdoktori kutató, Min Jae Lee és munkatársai mind az emberi, mind az egér sejtkultúrában az IU1-et működtetik. Megállapították, hogy az IU1 gátolja az Usp14-et, ugyanakkor lehetővé teszi a proteaszóma számára, hogy gyorsabban megszabaduljon a rossz fehérjéktől. Tehát az IU1 sejtekhez való hozzáadása valóban fokozta a proteaszóma aktivitást.

Bár a tudósok még mindig megpróbálják kideríteni, hogyan működik az IU1, úgy tűnik, hogy a molekula visszatartja az Usp14 azon képességét, hogy levágja az ubiquitin láncot.

Amint a tudósok többet megtudnak az elcsúfított fehérjék és az emberi betegségek kapcsolatáról, megnőtt a proteaszóma iránti érdeklődés. Noha ennek a figyelemnek a nagy része a proteaszóma-aktivitás lassításának módjaira irányul, egyedülálló előnye lehet annak a gyógyszernek, amely nem csak akadályozza, hanem fokozza a proteaszóma-aktivitást - mondta Finley.

"Ha a kultúrában növekszik egy tipikus sejt, és megöli annak Usp14 aktivitását, a sejt tovább fog fejlődni" - mondta Finley. "Ha megöli proteaszóma tevékenységét, azonnal meghal."

Ennek a kutatásnak messzemenő következményei lehetnek nemcsak a neurodegeneratív betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerek kifejlesztésére, hanem más olyan betegségekre is, amelyek a rosszul összehajtott fehérjék felhalmozódásához kapcsolódnak - mondta King.

Forrás: Harvard Medical School