Az egérkutatásban az Alzheimer-kór majdnem kiirtott tábláihoz kapcsolódó táblák
A kutatók szerint a vegyületek amiloid béta vagy A-béta peptidek; a peptidek fehérjék, de rövidebbek.
Amikor az A-béta peptidek túlzott mennyiségben halmozódnak fel az agyban, plakkokat képezhetnek, amelyek az Alzheimer-kór jellegzetességei.
„Ezek az egerek az Alzheimer-kór legagresszívebb formájának modelljei, és a legmagasabb mennyiségű A-béta peptidet termelik. Ez a 90 százalékos csökkenés az A-béta szint legnagyobb csökkenése, amelyről eddig az állatmodellek gyógyszerekkel vagy genetikai manipulációkkal történő kezeléséről számoltak be. Egyetem és a tanulmány vezető szerzője.
Az A-béta peptidek redukciójának kulcsa a jnk3 nevű enzim eltávolítása volt a tanulmány szerint.
Ez az enzim stimulálja az A-béta peptideket termelő fehérjét, ami azt sugallja, hogy ha a jnk3 aktivitása magas, akkor az A-béta peptid termelés megnő, ami növeli azok felhalmozódásának és plakkokká alakulásának esélyét.
A Jnk3 egy enzim, amely módosítja a célfehérjéit, megváltoztatva a fehérje tulajdonságait. Az A-béta peptideket termelő amiloid prekurzor fehérje (APP) már ismert volt az Alzheimer-kór agyában módosított. Yoon és munkatársai azt is megállapították, hogy a jnk3 módosítja az APP-t, ami az A-béta peptidtermelés stimulálásához vezet.
Míg az Alzheimer-kór több mint 5 millió amerikait érint, oka továbbra sem ismert. Bár a tudósok még nem határozták meg, hogy a plakkokban található A-béta peptidek Alzheimer-kórt okoznak-e vagy a betegség következtében keletkeznek-e, a plakkok progresszív kognitív hanyatláshoz kapcsolódnak.
Ebben a tanulmányban Yoon és munkatársai genetikailag törölték a jnk3-at az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél talált mutációkat hordozó egerekből.
Hat hónap alatt az A-béta peptidtermelés 90% -kal csökkent, 70% -os csökkenés volt megfigyelhető a 12. hónapban ezeknél az egereknél.
Amikor a kutatók azt látták, hogy a jnk3 eliminálása drámai módon csökkentette az A-béta peptidek szintjét, az egereknél 12 hónap múlva a kognitív funkcióra gyakorolt hatást is keresték.
Megállapították, hogy a kognitív funkció jelentősen javult, elérte a normál érték 80 százalékát, míg a betegségmodell egerek kognitív funkciója a normál érték 40 százaléka.
Az Alzheimer-kórban szenvedő egerekben az agysejtek vagy neuronok számát is növelték a jnk3 törlésével, elérve a normál egerek értékének 86 százalékát, míg az Alzheimer-modell egerekben az idegsejtek száma csak 74 százalék volt.
A tudósok azt is megvizsgálták, hogy vajon megváltoztak-e az RNS expressziós mintái az egér agyában, amikor a jnk3 törlődött. Ez a minta megmondja a tudósoknak, hogy a sejtek a várt módon viselkednek-e - magyarázták a kutatók, akik szerint az eredmények nagy meglepetést okoztak. Az új fehérjetermeléshez vagy szintézishez szükséges gének expressziója jelentősen csökkent az Alzheimer-modell agyában a normál egéragyakhoz képest.
„Nagyon sok idegsejt leállította fehérjetermelését. Amikor pedig töröltük a jnk3-at, az idegsejtek általános fehérjetermelése nagyon közel került a normális szinthez ”- mondta Yoon.
A kutatócsoport szerint az idegsejt kultúrákban végzett kísérletek azt is kimutatták, hogy az A-béta peptidek kikapcsolják az új fehérjetermelést azáltal, hogy aktiválnak egy másik enzimet, az úgynevezett AMP kinázt (AMPK). Az AMPK általában akkor aktiválódik, ha a sejtek tápanyaghiányban szenvednek, például közvetlenül étkezés előtt. Emiatt az AMPK népszerű célpont azokban a betegségekben, amelyek a szervezet glükóz- és zsíranyagcseréhez való felhasználásával járnak, például a 2-es típusú cukorbetegségben - magyarázták a kutatók.
A kutatók megfigyelték, hogy miután aktiválódott, az AMPK végül elnémította az mTOR útnak nevezett kémiai reakciók sorozatát, amely az új fehérjeszintézist szabályozza a különféle sejttípusokban. Ez a jelenség stresszreakciót indít el az endoplazmatikus retikulumban (ER), amely minden egyes sejtben jelen lévő fehérjeszintézis gép.
"Az érdekes dolog az, hogy már publikálták, hogy amikor ER stressz indukálódik, az aktiválhatja a jnk3-t" - mondta Yoon.
Ez arra késztette a kutatót és kollégáit, hogy javaslatot tegyenek egy modellre hipotézisük leírására. Az ER stressz általi folyamatos jnk3 aktiválás lehetővé teszi egy káros ciklus megindulását, és ez a ciklus az idő múlásával egyre erősebbé válik - mondta. Elmondta, hogy egy még nem azonosított fiziológiai probléma növeli a jnk3 aktivitását, ami az A-béta peptidek kezdeti termeléséhez vezet az APP-től.
Ezek a peptidek stimulálják az AMPK enzimet, amely blokkolja az új fehérjetermelést az mTOR útján. A csökkent fehérjetermelés ER stresszhez vezet, és ez növeli a jnk3 aktivitását. A kezdetekhez hasonlóan a megnövekedett jnk3 aktivitások több A-béta előállításához vezetnek, ami további lendületet ad a ciklusnak - magyarázta Yoon.
- Tehát, körülötte, körülötte és körülötte egyre erősebben. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a jnk3 a kulcs, amely örökíti a ciklust. ”- mondta.
A hipotézis teszteléséhez a kutatók az egér élő agyszöveteit egy, az mTOR útját blokkoló gyógyszerrel, vagy egy másik, ER stresszt kiváltó gyógyszerrel kezelték. Mindkét kezelés drámai módon megnövelte az A-béta peptid termelést kilenc órán belül, de csak akkor, amikor a jnk3 jelen volt - mondta. Az emberi adatok vizsgálatakor a kutatók megfigyelték, hogy az Alzheimer-kór agyszövete kiemelkedően megemelte az ER stresszt.
Bár egy hiányzó láncszem megmarad - elsősorban a stresszt okozó kóros állapot -, Yoon szerint a demonstráció, miszerint az A-béta peptidek blokkolják az új fehérjetermelést, új gondolkodásmódokat tárnak fel az Alzheimer-kór kezelésében.
"Az a tény, hogy megállapítottuk, hogy a fehérjeszintézist hatalmas mértékben befolyásolja az Alzheimer-kór, megnyitja az ajtót, hogy kipróbálhassunk különféle gyógyszereket, amelyeket már kifejlesztettek más krónikus progresszív betegségek számára, amelyek osztoznak az érintett fehérjetermelés ezen közös pontján" - mondta Yoon.
Yoon azt is reméli, hogy kipróbálja, hogy a kis molekulájú jnk3 inhibitorok javíthatják-e a kognitív funkciókat az Alzheimer-kórban szenvedő egereknél.
A kutatás a folyóiratban jelent meg Idegsejt.
Forrás: Ohio Állami Egyetem
