A sejtfelfedezések segíthetnek a demencia elleni küzdelemben
A tudósok korábban fel nem fedezett változásokat azonosítottak, amelyek sejtszinten jelentkeznek demenciában és motoros idegsejtek betegségében. Chris Miller professzor, a brit King's College Londonból és csapata egy molekuláris „állványt” vizsgált meg, amely lehetővé teszi a testi sejtek döntő részeinek kölcsönhatását.
Megvizsgálták az ebben a szerkezetben részt vevő sejtkomponenseket, az úgynevezett mitokondriumokat és az endoplazmatikus retikulumot (ER). A mitokondriumok energiát termelnek a sejt számára, az ER pedig fehérjéket termel és kalciumot tárol a sejtjelzéshez. Ezek együttesen szoros szerkezeti kapcsolatokat alkotnak, amelyek megkönnyítik a sejtek sok funkcióját.
A mitokondriumok kalciumot kapnak, amely az idegsejtekben található fontos jelátviteli molekula az ER-ből, így energiát tudnak előállítani. De a túl sok kalcium káros, ezért a kalcium áramlását nagyon gondosan ellenőrizni kell.
A mitokondriumokat és az ER-t gyakran fizikailag kötik össze a fehérjék, és amikor a mitokondrium és az ER közötti kalcium-jelátvitel rosszul megy, ez kiválthatja a fronto-temporális dementiát, a demencia második leggyakoribb formáját, és neurodegeneratív betegségeket, például az amiotróf laterális szklerózist (a motoros idegsejtek egyik formáját). betegség). De a mitokondrium és az ER összekapcsolódásának pontos módszerei mindeddig nem tisztázottak.
A laboratóriumi tesztek azt mutatták, hogy a VAPB nevű ER fehérje kötődik a PTPIP51 nevű mitokondriális fehérjéhez, ami összekapcsolja az „állványt”. Amikor a VAPB és a PTPIP51 fehérje szintje megnő, a mitokondrium és az ER még szorosabb kötéseket képez, mondja a csapat.
Az egérsejteken végzett tesztek során a csapat megállapította, hogy a TPD-43 nevű fehérje magasabb szintje az ER és a mitokondrium közötti állvány fellazulásához vezetett. Ez azzal a korábbi megállapítással jár, hogy a TDP-43 felépülése általában fronto-temporális demenciában és amiotróf laterális szklerózisban jelentkezik.
A betegség folyamatát rágcsálóvizsgálatokkal is meg lehet kezdeni. Sőt, a TDP-43 jelentőségét ezekben a betegségekben aláhúzza azok a kutatások, amelyek azt mutatják, hogy a TDP-43 gén mutációi felelősek egyes betegek állapotáért.
"Molekuláris szinten sok folyamat téved a demenciában és a motoros idegsejtek betegségében, és az egyik rejtvény, amellyel szembesülünk, hogy van-e közös út ezen különböző folyamatok összekapcsolására" - mondja Miller professzor.
"Vizsgálatunk azt sugallja, hogy a mitokondrium és az ER közötti" állvány "fellazulása kulcsfontosságú folyamat lehet a neurodegeneratív betegségek, például a demencia vagy a motoros idegsejtek betegségében."
Pontosabban úgy tűnik, hogy a TDP-43 felesleg károsítja az ER-mitokondrium állványt a kalcium jelátviteli utak megszakításán keresztül.
A csapat reméli, hogy a TDP-43 és az ER-mitokondriumok kapcsolatát szabályozó VAPB / PTPIP51 interakcióval kapcsolatos új felfedezéseik segíthetnek "potenciális új célpontot biztosítani új pusztító rendellenességek kezelésének kidolgozásában". Jelentésüket a folyóiratban teszik közzé Nature Communications.
Az Alzheimer-kór és az ER-mitokondriumok kapcsolatának külön mélyreható tanulmányát egy New York-i New York-i Columbia Egyetem Orvosi Központja végezte. Laboratóriumi vizsgálatokat végeztek, amelyek kimutatták, hogy „a megváltozott ER-mitokondriális kommunikáció áll az Alzheimer-kór patogenezise. ”
Hozzáteszik, hogy az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél észlelt sok változás, például az emelkedett koleszterin- és glükózszint, valamint a sejtmembrán változásai „azok a funkciók, amelyek az ER és a mitokondrium közötti kapcsolatokkal társulnak”.
Ezeket a változásokat rendszeresen észlelik az Alzheimer-kórban szenvedő betegeknél. Ezért az ER-mitokondriális kommunikáció „eddig ismeretlen és kritikus szerepet játszhat az Alzheimer-kór patogenezisében, amely segíthet jobban megérteni ezt a pusztító betegséget, és potenciális célpontokat rejthet az új kezelési stratégiákban”.
További kutatásokat végeztek a családi Alzheimer-kórról. Ez az állapot ritka formája, amely általában súlyosabb és korai (65 év alatti) kialakulású. Ezen betegek között is látszólag károsodott az ER / mitokondrium interakció. Úgy tűnik, hogy ez okozza az agy kisagyi régiójában a motoros koordinációval kapcsolatos problémákat.
Más vizsgálatok azt találták, hogy a mitokondrium és az ER közötti kalcium-jelátvitel rosszul megy a Parkinson-kórban, a degeneratív idegrendszeri betegségben is. Az alfa-synuclein nevű „gazember” fehérje lehet hibás.
Az emberek és egerek sejtmintáinak és agyszövetének mitokondrium / ER kapcsolataiban látták, és kiderült, hogy ragacsos csomókat képeznek, Lewy-testek néven, amelyek eltömítik az érintett idegsejteket.
"Úgy gondoljuk, hogy eredményeink messzemenő következményekkel járnak mind az alfa-szinuklein megértésében, mind az alfa-szinuklein rendellenes felhalmozódása által jellemzett neurodegeneratív betegségek kezelésében" - írják.
"Ez egy teljesen új utat nyit meg olyan gyógyszerek kifejlesztése előtt, amelyek megőrzik ezeket az alapvető kapcsolatokat."
Hivatkozások
Stoica, R. és mtsai. Az ER-mitokondrium asszociációkat a VAPB-PTPIP51 kölcsönhatás szabályozza, és az ALS / FTP-hez társított TDP-43 zavarja meg. Nature Communications, 2014. június 3. doi: 10.1038 / ncomms4996
Area-Gomez, E. és mtsai. A mitokondriummal társult ER membránok szabályozott működése Alzheimer-kórban. Az EMBO folyóirat, 2012. november 5., doi: 10.1038 / emboj.2012.202.
Guardia-Laguarta, C. és mtsai. Az α-Synuclein a mitokondriummal társult ER membránokon lokalizálódik. A Journal of Neuroscience. 2014. január 1. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2507-114.2013.
Sepulveda-Falla, D. és mtsai. A családi Alzheimer-kórral társított presenilin-1 megváltoztatja a kisagy aktivitását és a kalcium homeosztázist. A Journal of Clinical Investigation, 124. évfolyam, 4. szám, 2014. április 1., doi: 10.1172 / JCI66407
