Jobb antipszichotikus gyógyszerek lehetnek a láthatáron
Bár az antipszichotikus gyógyszerek sok skizofréniában, bipoláris rendellenességben és autizmus-spektrumban szenvedő embernek segítettek, a gyógyszerek gyakran súlyos mellékhatásokkal járnak, mivel tucatnyi más agyi receptorral lépnek kölcsönhatásba.
Egy új tanulmányban az Észak-Karolinai Egyetem (UNC) Orvostudományi Kar és a San Francisco-i Kaliforniai Egyetem (UCSF) kutatói megoldották az antipszichotikumhoz kötött dopamin 2 receptor (DRD2) első nagy felbontású kristályszerkezetét gyógyszer risperidon, ami régóta várt eszközt eredményez a gyógyszerfejlesztők, pszichiáterek és idegtudósok számára.
A megállapítás lehetővé teszi a tudósok számára, hogy szelektíven aktiválják a DRD2-t, ezáltal csökkentve számos súlyos antipszichotikus gyógyszer mellékhatását, mint például súlygyarapodás, szorongás, szédülés, súlyos emésztési problémák, izgatottság, akaratlan izommozgások és még sokan mások.
"Ha jobb gyógyszereket akarunk létrehozni, az első lépés az, hogy megnézzük, hogyan néz ki a D2 receptor nagy felbontású részletességgel, amikor szorosan kötődik egy gyógyszerhez" - mondta Bryan L. Roth, MD, Ph.D. a Michael Hooker jeles fehérjeterápia és transzlációs proteomika professzor az UNC Orvostudományi Karán. "Most megvan a felépítésünk, és feltárjuk az új vegyületeket, amelyek remélhetőleg segítséget nyújthatnak a jobb kezelésre szoruló emberek millióinak."
A piacon lévő gyógyszerek körülbelül 30 százaléka aktiválja a sejtfelszínen a G-fehérjéhez kapcsolt receptorokat, és kémiai jeleket vált ki a sejtekben a terápiás hatásuk előidézése érdekében.
Az antipszichotikus gyógyszerek esetében az egyik hatás a skizofréniával, a bipoláris rendellenességgel és sok más pszichiátriai betegséggel járó pszichotikus tünetek enyhítése.
Sajnos, mivel a tudósok nem értették az agy sokféle receptora közötti strukturális különbségeket, a legtöbb gyógyszer nem fejleszthető csak úgy, hogy csak egy típusú receptort célozzon meg. Ehelyett nemcsak DRD2-vel, hanem számtalan más dopamin-, szerotonin-, hisztamin- és alfa-adrenerg receptorral lépnek kölcsönhatásba, ami súlyos mellékhatásokhoz vezet.
30 éven át a DRD2 átfogó tanulmányozáson esett át, de a kutatóktól eddig hiányzott a vegyülethez kapcsolódó nagy felbontású DRD2 szerkezet. A risperidon egy általánosan felírt antipszichotikus gyógyszer, amelyet szkizofrénia, bipoláris rendellenesség és autizmus spektrumzavar esetén alkalmaznak. A risperidon egyike azon kevés „atipikus” antipszichotikus gyógyszereknek, amelyeket gyermekeknél engedélyeztek.
"Ezzel a nagy felbontású struktúrával a vegyületek felfedezésére számíthatunk, amelyek a DRD2-vel kölcsönhatásba lépnek olyan speciális módszerekkel, amelyek fontosak a nagyobb terápiás hatások és kevesebb mellékhatás szempontjából" - mondta Roth.
A kutatók hagyományosan a fehérjék kémiai szerkezetét tanulmányozták az úgynevezett röntgenkristályos módszerrel. Különböző módszereket alkalmaznak arra, hogy a fehérjét szorosan tömörített kristályrácsba kondenzálják, majd röntgensugarakat lőnek a kristályra, és végül a kapott diffrakciós minták alapján kiszámítják a fehérje szerkezetét.
Azonban a DRD2 fehérje kristályosodása, miközben egy gyógyszerhez is kötődik, évtizedek óta lehetetlen, mivel a receptorok köztudottan ingatag fehérjék - kicsiek, törékenyek és jellemzően mozgásban vannak, amikor kötődnek a vegyületekhez.
A technikai kihívások leküzdése érdekében a kutatócsoport több éven át gondosan tanulmányi sorozatot végzett a DRD2 felkavarására, hogy kristályosodjon, miközben szorosan kötődik a risperidonhoz.
Miután elkészült a nagy felbontású kép, láthatták, hogy a risperidon teljesen váratlan módon kötődik a DRD2-hez. Az UCSF kutatóinak további számítási modellezése azt mutatta, hogy a risperidon kötési módja kiszámíthatatlan. Felfedeztek egy korábban nem látott zsebet a receptoron, amely szelektívebb gyógyszerek létrehozására irányulhat.
"Most, hogy láthatjuk a hasonló receptorok, például a dopamin D4 receptor és a DRD2 közötti strukturális különbségeket, új módszereket képzelhetünk el olyan vegyületek létrehozására, amelyek csak a DRD2-hez kötődnek anélkül, hogy több tucat egyéb agyi receptorral lépnének kapcsolatba." - mondta Ph.D., Daniel Wacker, a tanulmány társszerzője. "Pontosan ilyen információkra van szükségünk a biztonságosabb és hatékonyabb terápiák létrehozásához."
Az új megállapításokat a folyóirat publikálja Természet.
Forrás: University of North Carolina Health Care
