Hogyan vezethetnek a mutációk skizofréniához, bipoláris zavarhoz
Az egyik ilyen mutációt, amelyet DISC1 néven ismernek - a „Disrupted in Schizophrenia-1” rövidítése - először egy nagy skót családban azonosították, ahol magas volt a skizofrénia, a bipoláris rendellenesség és a depresszió.
A tanulmányok azóta kimutatták, hogy a DISC1 mutációk megváltozott agyszerkezethez és megismerési zavarokhoz vezethetnek, de nem ismert, hogy ez pontosan hogyan történik. Li-Huei Tsai, a Massachusettsi Műszaki Intézet Picower Tanulási és Memória Intézetének igazgatójának új tanulmánya azt mutatta, hogy a DISC1 mutációk károsítják az idegsejtek specifikus jelátviteli útját, amely kritikus az agy normális fejlődéséhez.
Egy 750 emberből álló genetikai szűrőn, akik közül néhány egészséges, más részük pszichiátriai rendellenességben szenvedett, a kutatók a DISC1 gén számos gyakori változatát találták meg. Annak ellenére, hogy ezek a mutációk megzavarták az agy normális fejlődését, a kutatók szerint nem feltétlenül elegendőek ahhoz, hogy önmagukban betegségeket okozzanak.
„Az emberi populáció nagy része hordozhatja ezt a [genetikai hibát], és valószínűleg az agy fejlődésében valóban vannak bizonyos hibák. Ugyanakkor az is elég egyértelmű, hogy ez önmagában nem elegendő a pszichiátriai rendellenességek előidézéséhez ”- mondja Tsai.
"Ez nagyon összhangban áll azzal a felfogással, hogy valószínűleg több különböző genetikai variáció kombinációjának kell lennie a klinikailag mérhető eredmény kiváltásához."
Egy másik, 2009-ben publikált tanulmányban Tsai és munkatársai kimutatták, hogy a DISC1 gén szabályozza a Wnt néven ismert sejtszignalizációs utat, amelyről kiderült, hogy az embrionális fejlődés során stimulálja az őssejtek szaporodását. Ami a legfontosabb a pszichiátriai betegség szempontjából, a Wnt jelátvitel elősegíti a neuroprogenitor sejtek szaporodását, amelyek éretlen sejtek, amelyek végül neuronokká válnak.
"Azt találtuk, hogy a DISC1 valóban fenntartja a Wnt jelzés integritását" - mondja Tsai. „Tehát, ha a DISC1 bármilyen okból elveszett, akkor a Wnt jelátvitel károsodott. Ez a neuroprogenitor proliferációjának és az agy fejlődésének károsodását is eredményezte. ”
Tsai és munkatársai kimutatták, hogy a DISC1 úgy szabályozza a Wnt jelátvitelt, hogy leállítja a Gsk3-béta néven ismert enzimet. (A kutatók megjegyzik, hogy a Gsk3-béta a lítium célpontja is, a bipoláris betegség gyakori kezelése.) "Ebben a cikkben azt javasoltuk, hogy a DISC1 alapvetően endogén lítium, a Wnt jelátvitel integritásának fenntartása érdekében" - mondja Tsai.
Az újban Idegsejt Tsai laboratóriuma tanulmányozta a DISC1 mutációk emberi populációra gyakorolt hatását. A Broad Institute Stanley Pszichiátriai Kutatóközpontjának kutatóival együtt több mint 700 embernél szekvenálták a DISC1 gént - körülbelül fele skizofrénia vagy bipoláris rendellenesség volt, a többiek egészségesek - és azonosították a DISC1 gén több változatát.
Azonban ezek közül az egyetlen mutációk közül egyik sem volt szignifikánsan gyakoribb a beteg populációban, mint az egészséges populáció. "Ez arra utal, hogy az emberekben a DISC1 variánsok önmagukban nem okoznak betegséget" - mondja Tsai.
A kutatók négy leggyakoribb DISC1 mutációt választottak ki és tesztelték hatásukat egerekben, zebrafish-ban és emberi sejtekben. Kiderült, hogy e változatok közül három valóban károsodott Wnt jelátvitelt eredményez - állapították meg a kutatók. Ezen mutációk egy részét azonban egészséges embereknél találták meg, így ezek önmagukban nem elegendőek a betegségek kiváltásához.
A negyedik változat nem befolyásolta a Wnt jelátvitelt, de rontotta az idegsejtek azon képességét, hogy az agy fejlődése során megfelelő helyre költözzenek, és áramköröket alkossanak más sejtekkel.
Tsai szerint nem meglepő, hogy annak ellenére, hogy a genetikai hibák egyértelműen bizonyos működési zavarokat okoznak sejtszinten, ezek nem mindig vezetnek betegséghez. „Az agy valóban figyelemre méltó szerv. Csak annyira műanyag, és ez a hatalmas képessége kompenzálni mindenféle hibát "- mondja.
Arra számít, hogy a jövőbeni vizsgálatok további genetikai mutációkat tárnak fel, amelyek szintén szükségesek a skizofrénia és más pszichiátriai rendellenességek kialakulásához.
A tanulmány a folyóirat november 17-i számában jelent meg Idegsejt.
Forrás: Massachusettsi Műszaki Intézet
