Egérvizsgálat új célt azonosít a depresszió kezelésében
Míg a vizsgálatot egereken végezték, az új útvonalban részt vevő agyi áramkör nagymértékben megegyezik a rágcsálók és az emberek között, növelve annak esélyét, hogy a megállapítások a depresszió és más rendellenességek új terápiái felé mutathatnak - jegyzik meg a kutatók.
Bár minden hatodik amerikai valószínűleg depressziót szenved életében, a jelenlegi gyógyszerek vagy nem megfelelőek, vagy a betegek akár 50% -ában is abbahagyják a munkát - jegyezte meg Robert Malenka, PhD és Nancy Friend Pritzker professzor Pszichiátria és magatartástudományok.
"Ennek oka lehet, hogy a depresszió összes jelenlegi gyógyszere ugyanazon mechanizmusokon keresztül működik" - mondta. „Megnövelik két kis molekula egyikének vagy másikának a szintjét, amelyet az agy egyes idegsejtjei egymás jelzésére használnak. A jobb kezelések érdekében nagy szükség van a depresszió tüneteinek alapjául szolgáló agybiológia részletesebb megértésére. "
Malenka az új tanulmány megjelent vezető szerzője Természet, amely megmutatja, hogy egy hormon, amelyről ismert, hogy befolyásolja az étvágyat, kikapcsolja az agy azon képességét, hogy élvezetet éljen meg, amikor egy állat stresszt szenved.
A hormon, a melanokortin jelzi az agy jutalomkörét, amely azért alakult ki, hogy az állatokat olyan erőforrások, viselkedés és környezetek - például táplálék, szex és meleg - felé terelje, amelyek javítják túlélési esélyeiket.
A depresszió konkrét okait nem ismerjük jól - állítják a kutatók. Nincs laboratóriumi teszt a depresszióra vonatkozóan - a diagnózis főként a betegek letargiáról, kétségbeesésről, kétségbeesésről és étvágy- és alvászavarokról szóló saját jelentésein alapul -, de alapvető tünete az anhedonia, más néven kék.
A depresszió leküzdésére szolgáló új vegyületek felkutatása során a gyógyszerfejlesztők azonban általában az egér viselkedésének tesztjeit használták, amelyek nem feltétlenül tükrözik a depresszió ezen kulcsjellemzőjét - és Malenka szerint korlátozhatják a hatékony gyógyszerek keresését is.
Ehhez a tanulmányhoz Malenka és munkatársai ehelyett tesztelték az egér képességét az élvezet megtapasztalására. A depresszió vizsgálatában a gyakoribb gyakorlattól eltekintve a tudósok magatartási méréseiket azután végezték, hogy az egereket krónikus stressznek tették ki, ahelyett, hogy egyszerűen más stresszhelyzetbe helyezték volna az egyébként normális egereket.
A kutató külön megjegyzi az „erőltetett úszás” tesztet, ahol a tudósok rágcsálót vetnek a vízbe, és megmérik, mennyi időbe telik, amíg az állat lemond az úszási próbálkozásról - ez a feltételezett eredmény a „viselkedési kétségbeesést” jelzi.
A kutatók szerint ez a feltételezés vörös hering, mert a patkányoknak és az egereknek lelkiállapotot - kétségbeesést - tulajdonít.
Ehelyett a kutatók úgy döntöttek, hogy krónikusan megterhelt egereket használnak a természetben előforduló molekula, a melanokortin hatásának feltárására.
"Néhány szétszórt tanulmány arra utalt, hogy a krónikus stressz növeli az agy melanokortin szintjét" - mondta Malenka. "És ismert volt, hogy a stresszes állatokban megnőtt a melanokortin receptorainak száma a nucleus accumbensben", ami a jutalmazási kör kulcsfontosságú régiója.
Azt azonban még nem tudni, hogy a melanocortin valóban befolyásolta-e a nucleus accumbens-t, vagy hogyan - mondta. "Meg akartuk tudni, mert arra voltunk kíváncsiak, hogy a melanokortin aktivitásának egy gyógyszerrel történő modulálásával enyhíthetjük-e vagy megelőzhetjük-e a depresszió egyik fő tünetét" - magyarázta.
Malenka csapata krónikus stressznek vetette alá az egereket azzal, hogy napi három-négy órán át apró csövekben tartották őket lyukakban a levegő áramlásához nyolc nap alatt.
Ezután az egereket a laboratóriumokban gyakran használt szacharóz-preferencia tesztnek vetették alá. A kutatók megjegyzik, hogy ha az egereknek választani lehet a víz és az oldott cukrot tartalmazó víz között, akkor általában a cukorvizet választják. A krónikusan stresszes egerek azonban elveszítik ezt a preferenciát, ahogyan a depresszióban szenvedő emberek is elveszítik örömüket az életükben.
Malenka arról számol be, hogy a stresszes bezárás egyértelműen csökkentette az egerek előnyben részesítését a cukros víz helyett a sima vizet. Az állatok testtömegük körülbelül 5-10% -át is elveszítették, ami a depresszió másik gyakori tünete - mondta.
A kutatók elektrofiziológiai, biokémiai és géntranszfer technikákat is alkalmaztak a stressz okozta viselkedési változásokban szerepet játszó pontos agyi áramkörök molekuláris szintig történő körvonalazására.
Például a tudósok megvizsgálták a sejtmagokat, amelyek melanokortin receptorokat tartalmaznak.
A tudósok megállapították, hogy mind a krónikus stressz, mind a melanokortin közvetlen beadása csökkentette az apró elektrokémiai érintkezések - szinapszisok néven ismert - erősségét a melanocortin receptorait tartalmazó sejtmag azon sejtjein. Amikor ezeket a receptorokat eltávolították, ugyanaz a stresszes bezárás már nem okozott változásokat az idegsejtek szinapszisaiban.
Ugyanakkor a hetes stresszes tapasztalatok ellenére az egerek cukorpreferenciája normalizálódott, és az állatok már nem fogyottak.
A kutatók ezután a kokaint helyettesítették a vízzel. Ugyanazokat az eredményeket kapták a kokainnal, mint korábbi kísérleteik során, ami további bizonyíték arra, hogy a melanokortin hatása miatt az agyban bekövetkező krónikus stressz okozta változások miatt az állat elveszíti képességét az élvezet megtapasztalására - mondták a kutatók.
Ezenkívül Malenka és társai bebizonyították, hogy az agyi áramkör, amely a melanokortin depressziószerű üzenetét továbbítja a jutalom áramkörnek, függetlenül attól az áramkörtől működik, amely felelős az egér lemondásáért, ha a játék túl kemény lesz. A kutatók szerint a melanocortin-asszociált út manipulálása a nucleus accumbens-ben nem volt hatással az egerek teljesítményére a kényszerúszásos tesztben, megjegyezve, hogy a stresszes egerek ugyanolyan könnyen adták fel magukat, amikor a nucleus accumbensben lévő melanocortin-receptorok kimerültek, mint amikor nem voltak.
A melanokortin útvonal már érdekli a gyógyszergyárakat, mondta Malenka, mert úgy tűnik, hogy részt vesz étvágyzavarokban. Ez azt jelenti, hogy a vállalatoknak már rendelkezésükre állnak olyan melanokortin utánzók és inhibitorok, amelyek felhasználhatók klinikai tesztekben annak megállapítására, hogy a betegek melanokortin szignáljának kezelése enyhíti-e az anhedóniát - mondta.
Ennek a depresszió kezelésén túl is lehetnek következményei, mert az anhedonia más neuropszichiátriai szindrómákban, például skizofréniában, valamint a reményt feladó, halálosan beteg emberekben is megnyilvánul.
Forrás: Stanford University Medical Center
