A teljes genom vizsgálata korábban nem detektált skizofrén mutációkat talált

Új tanulmány, megjelent Nature Communications, azt sugallja, hogy az ultra-ritka szerkezeti genetikai variánsok szerepet játszhatnak a skizofréniában.

A skizofrénia genetikai kutatásának többsége arra törekedett, hogy megértse a gének szerepét a skizofrénia kialakulásában és öröklődésében. És bár sok felfedezés történt, még mindig sok hiányzó darab van.

Most az észak-karolinai egyetem (UNC) Orvostudományi Karának tudósai elvégezték a skizofrénia valaha volt legnagyobb teljes genomszekvenálási vizsgálatát, hogy teljesebb képet nyújtsanak arról, hogy az emberi genom milyen szerepet játszik ebben a betegségben.

"Eredményeink azt sugallják, hogy az ultra-ritka szerkezeti variánsok, amelyek befolyásolják egy adott genomszerkezet határait, növelik a skizofrénia kockázatát" - mondta Jin Szatkiewicz vezető szerző, PhD, az UNC Genetikai Tanszékének docense.

"Ezeknek a határoknak a megváltoztatása a génexpresszió diszregulációjához vezethet, és úgy gondoljuk, hogy a jövőbeli mechanisztikus vizsgálatok meghatározhatják ezeknek a variánsoknak a biológiára gyakorolt ​​pontos funkcionális hatásait."

A skizofrénia genetikájával kapcsolatos korábbi kutatások főként az SNP-ként ismert közös genetikai variációk (a közös genetikai szekvenciák változásai, amelyek mindegyike egyetlen nukleotidot érintenek), a DNS azon részének ritka variációi, amelyek útmutatást nyújtanak a fehérjék előállításához, vagy nagyon nagy szerkezeti variációk. (néhány százezer nukleotidot érintő változások).

Ezek a vizsgálatok pillanatképeket adnak a genomról, mivel az potenciálisan skizofréniához kapcsolódik, de a genom nagy részét rejtélyként hagyják.

Az új tanulmányban a kutatócsoport a teljes genomot az egész genom szekvenálásának (WGS) nevezett módszerrel vizsgálta. Az elsődleges ok, hogy a WGS-t nem használták szélesebb körben, az, hogy nagyon drága.

Ehhez a tanulmányhoz egy nemzetközi együttműködés összegyűjtötte a Nemzeti Mentálhigiénés Intézet támogatásait és a svéd SciLife Labs pénzeszközeit, hogy 1165 skizofréniában és 1000 kontrollban szenvedő teljes mély genom-szekvenálást végezzenek - ez a valaha ismert legnagyobb skizofrén WGS-tanulmány.

Ennek eredményeként olyan korábban kimutathatatlan DNS-mutációkat találtak, amelyeket a kutatók még soha nem láttak skizofrénia esetén.

A megállapítások különösen azt a szerepet hangsúlyozzák, amelyet a topológiailag társított domének (TAD) (háromdimenziós genomszerkezet) játszhatnak a skizofrénia kialakulásában. A TAD-k a genom különálló régiói, szigorú határok közöttük, amelyek megakadályozzák a domének kölcsönhatását a szomszédos TAD-ok genetikai anyagával.

E határok eltolása vagy megtörése lehetővé teszi a gének és a szabályozó elemek közötti interakciókat, amelyek általában nem lépnének kölcsönhatásba.

Amikor ezek az interakciók bekövetkeznek, negatív eredmények lehetnek a génexpresszióban, amelyek veleszületett hibákat, rákképződést és fejlődési rendellenességeket eredményezhetnek.

A kutatók felfedezték, hogy az agy TAD-határait érintő rendkívül ritka szerkezeti variánsok lényegesen gyakrabban fordulnak elő skizofréniában szenvedőknél, mint azoknál, akiknek nincs. A strukturális változatok nagy mutációk, amelyek hiányzó vagy megismétlődő genetikai szekvenciákat tartalmazhatnak, vagy olyan szekvenciák, amelyek nincsenek a tipikus genomban.

Ez a megállapítás azt sugallja, hogy a rosszul elhelyezett vagy hiányzó TAD-határok hozzájárulhatnak a skizofrénia kialakulásához, és a TAD-okat befolyásoló strukturális változatok lehetnek a fő jelöltek a jövőbeni skizofrénia-vizsgálatokban.

"Egy lehetséges jövőbeni vizsgálat az lenne, ha a betegből származó sejtekkel dolgoznánk fel ezekkel a TAD-t befolyásoló mutációkkal, és kiderítenénk, mi történt pontosan molekuláris szinten" - mondta Szatkiewicz, az UNC pszichiátria adjunktusa.

"A jövőben felhasználhatnánk ezeket az információkat a TAD hatásairól olyan gyógyszerek vagy precíziós gyógyszeres kezelések kifejlesztésében, amelyek helyrehozhatják a megszakadt TAD-okat vagy az érintett génexpressziókat, amelyek javíthatják a betegek kimenetelét."

Forrás: University of North Carolina Health Care