Az egérkutatás azt mutatja be, hogy a mértéktelen ivás miért vezethet alkoholizmushoz

A Stanford Egyetem Orvostudományi Karának tudósai által végzett egérvizsgálat szerint a nem megfelelő enzim oka lehet annak, hogy a mértéktelen alkoholfogyasztás növeli az alkoholizmus esélyét.

A tudósok azonosítottak egy korábban ismeretlen munkát, amelyet az ALDH1a1 enzim végzett egerekben. A felfedezés végül segíthet olyan gyógyszerek kifejlesztésében, amelyek eloltják az alkoholfogyasztási vágyat - mondta Jun Ding, Ph.D., az idegsebészeti adjunktus és a tanulmány vezető szerzője.

Az alkoholizmus kezelésére szolgáló gyógyszerek vegyes eredménnyel jártak. A diszulfiram (Antabuse) és hasonló anyagok például kellemetlen mellékhatások kiváltásával működnek, beleértve a légszomjat, az émelygést, a hányást és a lüktető fejfájást, ha a szedő személy alkoholt fogyaszt.

"De ezek a gyógyszerek nem csökkentik a vágyat - még mindig erős vágyat érez az ivásra" - mondta Ding.

Ben megjelent új tanulmányban Tudomány, a kutatók kimutatták, hogy az ALDH1a1 aktivitás blokkolása egerekben az alkoholfogyasztás és az alkohol előnyben részesítése szintjére emelkedett, ami egyenértékű az egereknél tapasztaltakkal, amelyek már többször átélték a mértéktelen ivást. Az ALDH1a1 szint visszaállítása megfordította ezt a hatást.

Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az ALDH1a1 génjének mutációi összefüggenek az alkoholizmussal, de ennek okai homályosak voltak Ding szerint.

Az új tanulmány kulcsfontosságú megállapítása, hogy bizonyos idegsejtekben, amelyek erősen érintettek a függőséget okozó viselkedésben, az ALDH1a1 a korábban ismeretlen biokémiai összeszerelő vonal elengedhetetlen része a GABA nevű fontos neurotranszmitter előállításához. A neurotranszmitterek olyan vegyi anyagok, amelyek kötődnek az idegsejtek receptoraihoz, elősegítve vagy gátolva a sejtekben a jelátviteli aktivitást.

A GABA az agy fő gátló neurotranszmittere. Korábban azt gondolták, hogy a GABA-t emlősökben csak egy másik, az ALDH1a1-t nem tartalmazó biokémiai szerelősoron keresztül készítették.

Míg a GABA-t az agyban széles körben termelik, a Ding-csoport által azonosított új GABA-gyártósor-vonalat csak az idegsejtek egy csoportjában figyelték meg, amelyekről ismert, hogy hatalmas szerepet játszanak a függőségben.

Az új megállapításnak potenciálisan nagy klinikai jelentősége van, mert az a gyógyszer, amely ezen alternatív futószalagon keresztül növelheti a GABA szintézist - az agy ALDH1a1 szintjének növelésével - potenciálisan helyreállíthatja az egyensúlyt az idegi áramkörökben, amelyet a túlzott alkoholfogyasztás veszélyes módon veszély nélkül kidobott a kilterből emeli a GABA szintjét az agy más részein - magyarázta Ding.

Egy másik neurotranszmitter, a dopamin, feltölti az agy úgynevezett jutalomkörét, amely a kokaintól, a morfiumtól és az alkoholfogyasztástól a kényszeres szerencsejátékig terjedő függőségi viselkedésben részt vesz.

A jutalomkör az idegsejtek és kapcsolatok hálózata, amely vezérli az egyének viselkedését azáltal, hogy kellemes érzéseket kínál jutalomként az evésért, az alvásért, a szexért és a barátkozásért. Ennek az áramkörnek a legfontosabb elemeit a dopamin táplálja.

Egészen a közelmúltig az idegtudósok azt feltételezték, hogy az agy minden idegsejt-típusa csak egy neurotranszmittert képes felszabadítani. De egy tanulmányban megjelent Természet 2012-ben Ding, a Harvard Medical School posztdoktora és munkatársai kimutatták, hogy a dopamintermelő idegsejtek más típusú neurotranszmittereket is előállíthatnak és felszabadíthatnak, beleértve a GABA-t is. Ezek a sejtek nemcsak dopamint és GABA-t termelnek, hanem egyidejűleg felszabadítják őket.

"Kíváncsi voltunk, mit csinál a GABA odabent" - mondta Ding. - Miért van szüksége egy idegsejtnek két neurotranszmitterre?

Volt egy másik kérdése is: "Mindannyian általában számtalan jutalmat kiváltó helyzetben találkozunk anélkül, hogy rabjaink lennénk" - mondta. „Valahányszor publikálok egy papírt, a dopamintermelő idegsejtjeim megőrülnek, de nem leszek rabja. Miért ne?"

Annak kiderítésére, hogy a dopamin-termelő sejtekben lévő GABA-nak köze lehet-e a függőséghez, Ding és kutatócsoportja kezdetben megpróbálta megvizsgálni a GABA hatásait azzal, hogy blokkolta a termelést a hagyományos futószalagon keresztül, miközben az egerek agyában csak a dopamint termelő sejteket stimulálta. Meglepetésükre ezek a kipróbált módszerek nem csökkentették ezekben a sejtekben a GABA-szintet vagy a neurotranszmitternek a közeli downstream idegsejtekre gyakorolt ​​hatását.

Kíváncsi volt, hogy Ding irodalomkutatást kezdett, hogy lássa, vannak-e más módszerek a biológiai rendszerek GABA előállítására. Megtudta, hogy a növényekben a GABA biokémiai futószalagon állítható elő, amely teljesen elkülönül az agyunk által használt, korábban ismertektől.

Megállapította, hogy ennek az alternatív GABA-gyártási útnak az egyik lépését egy enzimcsalád, az aldehid-dehidrogenázok hajtják végre, amelyekről jobban ismert, hogy részt vesznek az alkohol lebontásában.

Ding azt is felfedezte, hogy az aldehid-dehidrogenázok nemcsak a májban expresszálódnak, ahol az ivott alkohol nagy része metabolizálódik, hanem az agy egyes részeiben, amelyek Ding számára anatómiailag azonosak voltak a jutalomkört tápláló dopamintermelő idegsejtekkel. A kutatócsoport igazolta, hogy a dopamintermelő sejtekben az adott családtag ALDH1a1 volt.

Fejlett laboratóriumi módszerekkel az egerek ALDH1a1 aktivitásának károsítására a tudósok azt tapasztalták, hogy a dopamin-termelő idegsejtekben a GABA-szint csökken, csakúgy, mint akkor, amikor a normális ALDH1a1-aktivitású egerek ismétlődő magas alkoholfogyasztáson esnek át - ez egyenértékű a mértéktelen ivással.

Viselkedési tesztekben az ALDH1a1-hiányos egerek ugyanolyan fokozott alkoholpreferenciát és -felvételt mutattak, mint az egyébként normális „ivó-ivó” egerek. Ezeket a hatásokat megfordították az egerek ALDH1a1 szintjét emelő manipulációk.

Ding azt mondta, hogy szerinte a GABA dopaminnal történő együttes felszabadulása és a GABA gátló jellege lehet az, ami megakadályozza a mindennapi kellemes érzéseket abban, hogy a legtöbben rabjaivá váljunk az őket előidéző ​​viselkedésnek.

Az ALDH1a mutációi hajlamosíthatnak néhány embert az alkoholizmusra azáltal, hogy letiltják ezt a féket jutalmazó gépezetünkön - mondta.

Laboratóriuma most azt vizsgálja, hogy ugyanazok a molekuláris mechanizmusok működhetnek-e a függőség más formáiban is.

Forrás: A Stanfordi Egyetem Orvostudományi Kar