Új kutatások rámutatnak a koleszterin szerepére az Alzheimer-kórban
Charles Sanders, Ph.D., biokémia professzor és a Vanderbilt Egyetem munkatársai nemrégiben meghatározták az amiloid prekurzor fehérje (APP) - az Alzheimer-kórra jellemző amiloid-béta forrás - szerkezetét.
Az amiloid-béta oligomerekké alakul össze, amelyek megölik az idegsejteket, demenciát és memóriavesztést okozva. Az amiloid-béta oligomerek végül plakkokat képeznek az agyban, amelyek az Alzheimer-kór egyik jellemzője - jegyzik meg a kutatók.
"Bármi, ami csökkenti az amiloid-béta termelést, segít megelőzni vagy esetleg kezelni az Alzheimer-kórt" - mondta Sanders.
Az amiloid-béta előállításához az APP fehérje két „kivágása” szükséges - mondta. Az első vágás a béta-szekretáz enzim révén hozza létre a C99 fehérjét, amelyet azután gamma-szekretáz vág le, hogy felszabadítsa az amiloid-bétát. A Vanderbilt kutatói nukleáris mágneses rezonanciát és elektronparagnetikus rezonancia spektroszkópiát használtak a C99 szerkezetének meghatározásához.
A kutatók azt mondták, hogy meglepődve fedezték fel a fehérje „megkötő” doménjét.
Korábban közölt bizonyítékok alapján, amelyek szerint a koleszterin elősegíti az Alzheimer-kórt, arra gyanakodtak, hogy a koleszterin lehet a kötő partner.
A kutatók „bicellek” nevű modellmembrán-rendszert használtak, amelyet Sanders posztdoktori munkatársként fejlesztett ki annak bizonyítására, hogy a C99 megköti a koleszterint.
"Régóta gondolták, hogy a koleszterin valahogy elősegíti az Alzheimer-kórt, de a mechanizmusok nem tisztázottak" - mondta Sanders. "A koleszterin kötődése az APP-hez és annak C99-fragmenséhez valószínűleg az egyik módja a betegség valószínűbbé tételének."
Sanders és csapata azt javasolja, hogy a koleszterinkötés az APP-t a sejtmembrán speciális területeire, az úgynevezett „lipid tutajokra” vezesse, amelyek „molekulák klikkjeit tartalmazzák, amelyek szeretnek együtt lógni” - mondta.
"Úgy gondoljuk, hogy amikor az APP-ben nincs koleszterin, akkor nem érdekli, hogy a membrán melyik részében van" - mondta Sanders. "De amikor (a) koleszterinhez kötődik, az lipid tutajokhoz hajtja, ahol ezek a" rossz "szekretázok arra várnak, hogy levágják és előállítsák a béta amiloidot."
Az eredmények új stratégiát javasolnak az amiloid-béta termelés csökkentésére - mondta.
"Ha olyan gyógyszert tudna kifejleszteni, amely blokkolja a koleszterin kötődését az APP-hez, akkor megakadályozza, hogy a fehérje lipid tutajokra menjen" - mondta. "Ehelyett az alfa-szekretáz - egy" jó "szekretáz hasítana, amely nincs tutajban és nem hoz létre amiloid-bétát."
Olyan gyógyszereket fejlesztettek ki és teszteltek, amelyek gátolják a béta- vagy gamma-szekretázt az amiloid-béta termelés korlátozásában, de toxikus mellékhatásaik vannak - jegyzik meg a kutatók.
Az a gyógyszer, amely blokkolja a koleszterin APP-hez való kötődését, hatékonyabb lehet az amiloid-béta szint csökkentésében, valamint az Alzheimer-kór megelőzésében vagy kezelésében - vonják le a kutatók.
Forrás: Vanderbilt University Medical Center
