Az egérvizsgálat genetikai nyomokat tár fel a szorongásról

A Chicagói Egyetem kutatói feltártak egy kapcsolatot az anyagcsere melléktermék és az agytevékenység között, amely új szorongásos és más pszichiátriai rendellenességek kezelését eredményezheti.

Miközben tesztelték a Glo1 nevű gén szorongásban betöltött szerepét, a tudósok egy új gátló faktort tártak fel az agyban: a metil-glioxál (MG) metabolikus melléktermékét. A tanulmány, amelyet a Journal of Clinical Investigationmegállapította, hogy a Glo1 gén többszörös példányával rendelkező állatoknál a laboratóriumi vizsgálatok során nagyobb valószínűséggel jelentkeznek szorongásszerű viselkedés - mondta Abraham Palmer, Ph.D., a Chicago Orvostudományi Egyetem humángenetikai adjunktusa és a tanulmány vezető szerzője .

"Megmutattuk, hogy a Glo1 okozati összefüggésben van a szorongásszerű viselkedéssel, és nem csupán összefüggésben van" - mondta.

További kísérletek azt mutatták, hogy a Glo1 fokozta a szorongásszerű viselkedést az MG szintjének csökkentésével. Amikor a kutatók gátolták a Glo1-et vagy megemelték az MG-szintet, az csökkentette a szorongásos viselkedést.

2005-ben a különböző egeretörzsek összehasonlításával összefüggést találtak a szorongásszerű viselkedés és a Glo1, a glikoxiláz 1 metabolikus enzimet kódoló gén között. A későbbi vizsgálatok azonban megkérdőjelezték az összefüggést és a nyilvánvaló kapcsolat hiányát a glioxiláz 1 és az agyműködés között. vagy a viselkedés néhány kutatót szkeptikussá tett a kutató szerint.

"Amikor az emberek felfedeznek egy gént, akkor mindig az a legkényelmesebb, ha felfedeznek valamit, amit már ismertek" - mondta Palmer. "A riasztó dolog az volt, hogy valami olyasmit fedeztek fel, amelyet senki sem ismert, és ezért kevésbé tűnt valószínűnek, hogy valóban helytálló lenne."

A Palmer laboratóriumának 2009-es tanulmánya azt sugallta, hogy az egér törzsek közötti különbségek a Glo1 expressziójában a kópiaszám variánsok miatt következtek be, ahol a gént tartalmazó genom szegmensét többször megismételték. Ennek a hipotézisnek a teszteléséhez Margaret Distler vezető szerző két, nyolc vagy 10 példányt helyezett be a Glo1 génből az egérvonalakba. Ezután kísérleteket hajtott végre, például a nyílt terepen végzett tesztet, amelynek során a kutatók megmérik, hogy az egér mennyi időt tölt el egy aréna közepén a falak mentén, a szorongás változásainak észlelésére.

Az eredmények megerősítették, hogy a Glo1 gén több példányával rendelkező egereknél magasabb a szorongásszerű viselkedés - mondták a kutatók.

"Ez az első tanulmány, amely megmutatta, hogy a példányszám-variáns képes megváltoztatni a Glo1 kifejezést és viselkedést" - mondta Distler, egy MD / Ph.D. hallgató a Pritzker Orvostudományi Egyetem orvostudós képzési programjában.

A kutatók ezután megkezdték annak a rejtélynek a megoldását, hogy a Glo1 hogyan befolyásolja a szorongásszerű viselkedést. A Glo1 elsődleges feladata az MG, a glikolízis hulladékának metabolizálása és csökkentése a sejtekben. A Distler ellentétes hatást váltott ki azzal, hogy MG-t injekciózva mesterségesen növelte az agy szintjét, és megállapította, hogy az MG-szint emelése gyorsan csökkentette az egerek szorongási tüneteit.

„A metil-glioxál a beadást követő 10 percen belül megváltoztatta a viselkedését, ami azt jelenti, hogy gyorsan kialakul. Ez nem változtatja meg a génexpressziót, és nincs hosszú távú downstream hatása ”- mondta Distler. - Ez volt az első áttörésünk.

A rövid idő arra utalt, hogy az MG közvetlen hatással lehet az idegsejtek aktivitására - mondta. Az MG nagy dózisokban nyugtató hatást is mutatott, amely a neuronokon gátló GABA-receptorokat aktiváló gyógyszerek jellemzője - teszik hozzá a kutatók. Leigh Plant Ph.D.-vel, a Brandeis Egyetemen együttműködve a kutatók kimutatták, hogy az MG aktiválta az idegsejteken található GABA-A receptorokat, ami korábban ismeretlen gátló mechanizmus.

"Ez egy teljesen más rendszer, amely az idegsejtek gátló tónusát az anyagcsere aktivitáshoz köti" - mondta Palmer. "Most kiderült, hogy a metil-glioxál, amely a glikolízis kialakulása óta létezik, szintén ezeken a receptorokon hat, és ezt senki sem tudta."

A szorongást általában olyan gyógyszerekkel kezelik, amelyek aktiválják a GABA-A receptort, például benzodiazepinekkel és barbiturátokkal, amelyek hajlamosak a visszaélésekre és veszélyes mellékhatásokra. A kutatók elmélete szerint a Glo1 / MG kölcsönhatás célzása szelektívebb stratégiát nyújthat a szorongás csökkentésére azáltal, hogy finoman befolyásolja a gátló tónust.

"A már ott lévő GABA-A-receptorok sok mellékhatással rendelkeznek, például szedációval és hipotermiával, valamint magas visszaélési felelősséggel" - mondta Distler. „Lehetséges, hogy egy Glo1 inhibitor szedésével csak az MG szintje emelkedik egy bizonyos maximumig. Lehet, hogy még specifikusabb lehet, tekintve, hogy egy már működő rendszert aktivál, és nem csak metil-glioxált vagy más GABA-A-receptor-anyagot dob ​​le az agyba. "

A Glo1 kis molekulájú inhibitoraival végzett előzetes kísérletek alátámasztották az elméletet. Az inhibitor injekciói, amelyeket John Termini fejlesztett ki a reménység városának Beckman Kutatóintézetében, csökkentették az egerekben a szorongásszerű tüneteket.

"Ez egy másik módja ezeknek a GABA-A receptoroknak a megütésére" - mondta Palmer. "Még meg kell állapítanunk, hogy ez jobb-e a módszerre, de ez természetesen más, és egyedülálló támadási szöget nyújt számunkra a rendszer ellen, és potenciális előnyökkel jár, amelyeket még értékelnünk kell."

Egy ilyen gyógyszer hasznos lehet az epilepszia és az alvászavarok kezelésében is, ahol a GABA-A gyógyszerek sikeresek voltak - tette hozzá.

Míg a terápiás potenciál még meghatározatlan, a kutatás magatartási és sejtes bizonyítékok hozzáadásával kitisztítja a ködöt a Glo1 szorongásban betöltött szerepe körül - jegyzik meg a kutatók.

"Ami rendben van, hogy felfedező, nyílt végű egereken végzett genetikai vizsgálatokkal kezdtük, és most olyan alapvető új fiziológiába kezdtünk bele, amelyet korábban senki sem értett vagy állított össze" - mondta Palmer. "Most kezdjük aratni az ilyen típusú genetikai vizsgálatok gyümölcsét, hogy gazdagítsuk a biológia klasszikusabb aspektusainak megértését."

Forrás: University of Chicago Medical Center