Az egérvizsgálat alacsony szerotoninszintű agyakat talál stresszre

A Duke Egyetem kutatói felfedezték, hogy a genetikailag szerotoninhiányos egerek sérülékenyebbek, mint a normál alomtársak a társadalmi stresszorokkal szemben.

A szerotonin fontos agyi neurotranszmitter, és a klinikai depresszióban gyakran szerepet játszó vegyi anyag. A kutatók azt találták, hogy a stressznek való kitettséget követően a szerotoninhiányos egerek nem reagáltak a szokásos antidepresszáns gyógyszerre, a fluoxetinre (Prozac).

A fluoxetin egy szelektív szerotonin újrafelvétel gátló (SSRI), amely a szomszédos idegsejtek közötti szerotonin transzmisszió fokozásával működik.

Az új eredmények segíthetnek megmagyarázni, miért tűnik úgy tűnik, hogy néhány depressziós ember nem reagál az SSRI-k kezelésére, amelyek a leggyakoribb antidepresszánsok a piacon. Az eredmények számos lehetséges terápiás stratégiára is rámutatnak a kezelés-rezisztens depresszió feltárására.

„Eredményeink nagyon izgalmasak, mert a szerotoninhiány genetikailag meghatározott állatmodelljében megállapítják, hogy az alacsony szerotonin hozzájárulhat a depresszió kialakulásához a pszichoszociális stressz hatására - és az SSRI-k kudarcához vezethet a depresszió ”- mondta a vezető szerző, Marc Caron, Ph.D.

A depresszió pontos okai nem tisztázottak. Bár a tudósok hagyományosan azt gondolták, hogy az alacsony agyi szerotonin depressziót okozhat, az elképzelést nehéz közvetlenül tesztelni, és egyre vitatottabb.

Ugyanakkor a kutatók nagyobb megbecsülést nyertek a számos környezeti tényező - különösen a stressz - iránt, amelyek depressziót okozhatnak vagy súlyosbíthatnak.

Az új tanulmányban a kutatók egy transzgénikus Tph2KI nevű egeretörzset használtak, amelynek agyában a normál szerotoninszintnek csak 20-40 százaléka van. Ezek az egerek rendkívül ritka mutációt hordoznak, amelyet először súlyos depresszióban szenvedő emberek kis csoportjában azonosítottak.

Caron csoportja azt vizsgálta, hogy a Tph2KI egerek hogyan reagálnak a különféle stresszekre, korábban kimutatták, hogy a szerotoninhiány befolyásolhatja az egyes típusú stresszekre való hajlamot, másokra azonban nem.

Szakértők úgy vélik, hogy ez az új ismeret kihatással lehet annak megértésére, hogy az alacsony szerotoninszint hogyan járulhat hozzá a mentális betegségekhez.

A tanulmányban a vezető szerző, Benjamin Sachs Ph.D., Caron csoport posztdoktori kutatója tesztelte ezen egerek válaszait a pszichoszociális stressz egyik típusára: a társadalmi vereség stresszére.

A csapat hangsúlyozta az egereket azzal, hogy mindegyiket egy-egy agresszív idegen egérrel tartották naponta röviden, hét-tíz napig. Később a tudósok megvizsgálták, hogy a tesztegerek elkerülik-e a kölcsönhatásokat egy ismeretlen egérrel - depressziószerű viselkedés.

Egy hét szociális stressz nem volt elegendő ahhoz, hogy a normál egerek depresszió jeleit mutassák, a szerotoninhiányos egerek azonban igen. A hosszabb ideig tartó stressz-kitettség depressziószerű viselkedéshez vezetett mindkét csoportban.

A kutatók ezután megállapították, hogy a stressz expozíciót követő három hetes Prozac-kezelés enyhítette a depressziószerű tüneteket normál egerekben, mutáns egerekben azonban nem.

"A Prozac és más SSRI-k blokkolják a sejtek azon képességét, hogy visszaszerezzék a szerotonint, ezért van értelme, hogy a gyógyszerek kevésbé hatékonyak lennének olyan állatoknál, akiknek kórosan alacsony a szerotonin szintje" - mondta Caron.

Néhány esettanulmány azt sugallta, hogy az oldalsó habenulának nevezett agyterület célzása segíthet enyhíteni a kezelés-rezisztens depressziót. Ezt a területet az agy „büntetési” régiójának nevezik, mert idegsejtjei jutalom hiányában aktívak. És a tudósok úgy gondolják, hogy egy túlaktív laterális habenula depressziót válthat ki.

Az új tanulmányban a Caron csoport az oldalsó habenulát egy olyan tervező gyógyszerrel és receptorral vette célba, amely lehetővé teszi számukra, hogy egy élő állatban ellenőrizzék bizonyos neuronok aktivitását. Az laterális habenula idegsejtjeinek gátlása megfordította a szerotoninhiányos egerek társadalmi elkerülésének viselkedését.

Bár a kutatók által alkalmazott gyógyszerek nem alkalmasak az emberekben történő felhasználásra, Sachs szerint az a felfedezés, hogy az oldalsó habenulára célzott gyógyszerek alkalmazhatók az állatok depressziószerű viselkedésének enyhítésére, „fontos első lépés”.

"A következő lépés annak kitalálása, hogyan kapcsolhatjuk ki ezt az agyi régiót viszonylag nem invazív módon, amely jobb terápiás potenciállal bírna" - tette hozzá Sachs.

A potenciális új terápiák másik nyomát a mutáns és normál egerek agyának biokémiai összehasonlítása adta. A kutatók azt találták, hogy a társadalmi stresszorok úgy tűntek, hogy megváltoztak az agyban a jelző molekula β-katenin normál egerekben, de a Tph2KI egerekben nem.

Más bizonyítékokkal összevetve ezek az új eredmények arra utalnak, hogy a szerotoninhiány blokkolhatja a β-catenint tartalmazó kritikus molekuláris utat, amely részt vehet a rugalmasságban.

"Ha azonosítani tudjuk, mi van a p-katenin felfelé és lefelé egyaránt, akkor képesek lehetünk vonzó gyógyszercélokat kitalálni ennek az útnak az aktiválásához és az ellenálló képesség elősegítéséhez" - mondta Sachs.

Forrás: Duke University / EurekAlert