Felfedezték a HIV-vel társult demencia lehetséges okát

A kutatók megoldhatták azt a rejtélyt, hogy egyes HIV-fertőzött betegek, akik antiretrovirális terápiát alkalmaznak és nem mutatnak az AIDS jeleit, miért súlyos depresszióval, valamint memória-, tanulási és motoros problémákkal küzdenek.

A Georgetowni Egyetem Orvosi Központjának kutatói szerint a megállapítások végső soron terápiás megoldást eredményezhetnek nemcsak ezek a betegek, hanem mások számára is, akik agyi betegségekben szenvednek, amelyek látszólag ugyanúgy alakulnak ki, ideértve az időseket is.

"Úgy gondoljuk, hogy felfedeztük az idegsejtek hanyatlásának általános mechanizmusát, amely még azt is megmagyarázza, mi történik néhány idős embernél" - mondja a tanulmány vezető kutatója, Italo Mocchetti, Ph.D.

"A HIV-fertőzött betegek, akiknél ez a szindróma kialakul, általában meglehetősen fiatalok, de az agyuk öreg."

A kutatócsoport megállapította, hogy bár a HIV nem fertőzi meg az idegsejteket, megpróbálja megakadályozni, hogy az agy fehérje növekedési faktort termeljen.

Ezt a növekedési faktort érettnek nevezzük agyi eredetű neurotróf faktor (érett BDNF) - az agyi idegsejtek táplálékaként működik. A csökkent érett BDNF az axonok és ágak rövidülését eredményezi, amelyeket az idegsejtek egymáshoz való kapcsolódáshoz használnak.

Amikor elveszítik ezt a kommunikációt, az idegsejtek meghalnak.

"Az idegsejtek és kapcsolataik elvesztése mély ezekben a betegeknél" - mondja Mocchetti.

A HIV-asszociált demencia a retrovírus-terápiát alkalmazó HIV-fertőzött betegek 2-3% -ában fordul elő, akik mindegyike egyébként egészségesnek tűnik, és a HIV-pozitív betegek 30% -ában, akik nem szednek gyógyszert.

Mocchetti elmondta, hogy úgy véli, hogy a HIV leállítja az érett BDNF termelését, mert a fehérje megzavarja a vírus azon képességét, hogy megtámadja más agysejteket. Ezt a vp-héjból kilépő gp120 burokfehérjén keresztül teszi meg - ugyanaz a fehérje, amely az agy makrofágjaihoz és mikroglia sejtjeihez kapcsolódik, hogy megfertőzze őket.

„Korábbi kísérletek során, amikor a gp120-at az idegsejtek kultúrájába dobtuk, egyik napról a másikra 30–40 százalékos idegsejt-veszteség történt. Ettől a gp120 figyelemre méltó neurotoxin. "

Ez a tanulmány Mocchetti szerint éveken át tartó munka eredménye, attól kezdve, hogy kollégáival támogatást kaptak a Nemzeti Kábítószer-visszaélési Intézettől annak megállapítására, hogy van-e összefüggés a kokain és a morfin használata és a demencia között.

Megállapították, hogy a demenciaért a vírus felelős, nem pedig a gyógyszerek, ezért nekiláttak felfedezni, hogy a vírus hogyan változtatja meg az idegsejtek működését.

Tudományos törésük akkor következett be, amikor 130 nő vérét tanulmányozhatták, akik részt vettek a 17 éves, országos Women Interagency HIV-vizsgálatban. Az egyik felfedezés során Mocchetti és munkatársai azt találták, hogy amikor a vérben kevesebb a BDNF, a betegeket veszélyeztetheti az agyi rendellenességek kialakulása.

Ebben a legújabb tanulmányban Mocchetti, Alessia Bachis, Ph.D. és munkatársaik tanulmányozták a meghalt HIV-pozitív betegek agyát, akiknél HIV-asszociált demencia alakult ki. Azt is megállapították, hogy az idegsejtek zsugorodtak, és az érett BDNF lényegesen csökkent.

Majd kollégáival kidolgozta az idegsejtek pusztulásáért felelős mechanizmust.

Normális esetben az idegsejtek felszabadítják a BDNF hosszú formáját, amelyet proBDNF-nek neveznek, majd bizonyos enzimek, köztük egy furin, hasítják a proBDNF-t, hogy érett BDNF-t termeljenek, amely aztán táplálja az agy idegsejtjeit. Vágatlan állapotban a proBDNF mérgező, ami „szinaptikus egyszerűsítéshez” vagy az axonok rövidüléséhez vezet. Ezt úgy teszi meg, hogy kötődik egy receptorhoz, a p75NTR-hez, amely egy halálos domént tartalmaz.

"A HIV megzavarja a proBDNF hasításának normális folyamatát, amelynek eredményeként az idegsejtek elsősorban a BDNF toxikus formáját választják ki" - mondta Mocchetti.

Ugyanaz az egyensúlyhiány fordul elő az érett BDNF és a proBDNF között, ahogy öregszünk, bár senki sem tudja, hogyan történik ez - jegyezte meg.

"A depresszió és az érett BDNF hiánya közötti kapcsolat szintén ismert, valamint a tanulás és a memória kérdéseivel való kapcsolat" - mondta. "Ezért mondom, hogy a HIV-hez társuló demencia hasonlít az öregedő agyra."

Az érett BDNF elvesztését a krónikus betegségek, például a Parkinson- és a Huntington-kór kockázati tényezőjeként is felvetették - mondja Mocchetti.

Az eredmények egy lehetséges terápiás beavatkozásra utalnak - tette hozzá. "Az egyik módszer az lenne, ha kis molekulát használnánk a p75NTR receptor blokkolására, amelyet a proBDNF használ az idegsejtek elpusztítására" - mondta. „Egy ilyen kis molekula átjuthat a vér-agy gáton. Ha ez a HIV-demenciában működik, akkor a proBDNF által okozott egyéb agyi problémákban is működhet, például az öregedésben. "

A tanulmány a Journal of Neuroscience.

Forrás: Georgetowni Egyetem Orvosi Központ